【镜无止境】含钙结石的预防  药物治疗

药物治疗

有关尿石症病因学和预防的实验室研究和临床研究已进行了将近四十年，但目前还没有获得一个有效的能被广泛接受的内科治疗预防方案。论其原因有以下几点:首先,通过改变尿液成石成分和晶体形成因素的手段还不能成为有效内科治疗和预防的方法。这是因为:①尿液成石危险因素和晶体的理化特征在结石形成中的确切作用仍然没有被充分了解；②结石的形成并不一定存在尿液的异常；③尿石症患者结石形成的自然病史各不相同，并且需要一个长期的随访过程。文献中的多数研究都是证明其对尿液中危险因素的有益改变，但都没有证明其对结石的溶解、生长和复发等最重要的环节产生有效的作用。其次,多数研究都没有做到前瞻性、安慰剂对照和随机性等标准,并且随访的时间也往往不够，观察病例 数较少，治疗分析不完善。有效内科治疗的最重要目的不是纠正尿液成分，而是减少结石复发。

任何内科治疗都应和Hosking提出的“结石临床效果”相比较才有意义，所谓“结石临床效果”是指在没有任何内科治疗的情况下，结石的复发率自然降低15%〜20%。目前也没有明确治疗方案达到什么样的复发率才算有效。系统内科治疗的治疗对象不是只患过一次但没有复发的患者，也不是10年才复发的患者。治疗对象应该是复发率高、每1〜2年复发一次的麻烦患者。这部分患者只占所有尿石症患者的10%〜15%。

目前文献中多是报道各种药物对尿液成石危险因素的作用，而不是针对治疗的最终目的---结石溶解、结石体积变小、已存在结石生长停止或复发的预防等。这里将不再讨论结石药物的生化和生理作用。

1. 相关药物治疗有效性的证据    改变尿液成石成分和结晶因素并不能成为衡量治效果的证据，这是因为:①尿液成石危险因素和晶体的理化性质在结石形成中的作用目前还没有清楚的理解；②结石的形成和常规检査发现的尿液异常并不是总是一致的；③每个患者结石形成的过程都是不一样的，了解它需很长时间的随访。

结石的溶解和体积的减少是药物治疗有效的最好证据，因为这种疗效证据显而易见，并且容易测量评价。

2. 存在的问题   对于结石药物疗效的评价，目前存在许多问题。

（1）结石的溶解和体积的减小:为了获得具有统计学意义的疗效证据，相关研究应该是随机的对照的。这是因为:a.结石可能在没有出现任何临床症状的情况下自行排出，或原来的诊断存在错误。b.结石可能由于其他不知道的原因而溶解。c.结石的放射学诊断并不是绝对精确，尤其是对于小结石。由于尿酸结石和胱氨酸结石的X线透光性，使以上情况更易混淆。在诊断结石位置和测量结石体积时，超声检查也不总是准确。另外，不同操作者或同一操作者不同时间影像学诊断误差也是原因之一。CT更准确但应用时间较短。d.即使完全透光的结石也可能含有少量的钙盐成分，这种结石溶解困难。

（2）结石复发的评估:结石复发的评估比结石溶解和缩小的评估更加困难，这是因为：

1）尿石症自然病史各不相同，而旦没有被完全搞清楚。因此，相关研究的持续时间应至少在5年以上。

2）相关研究应是随机的和具有安慰剂对照的。但符合这些条件的研究很少。

3）关于某项药物治疗方案治疗前后结石发病的比较，相关药物治疗研究中存在着许多缺陷:①治疗开始前的数据可能不够准确。②治疗开始时，结石的“临床效应”（Hosking等1983）可能已经开始发挥作用。③由于许多患者可以“享受”几年的“无结石期”，因此在这些 研究中有些患者处于这个“无结石期”内。④结石成分:一些形成或排出的结石，其成分并不是总能知道。尤其是非含钙结石患者，这一点尤其重要，因为高尿酸尿或胱氨酸尿患者也可能形成草酸钙或混合结石。⑤相关影像学的评估难度同上。⑥对于结果数据的理解:研究结果通常以结石发生次数/患者年或复发百分率的减少来表示，但这不能真实反映治疗效果。

3. 其他问题

（1）副作用:尿石症药物治疗的副作用常见，比如青霉胺、治尔乐和枸椽酸制剂等。

（2）长期服用耐受性差。

（3）由于以上原因，很难对相关药物做长期研究。除非研究中的样本量大，因为患者退出研究率高，获得有意义的结果较困难。

（4）对于尿酸结石和胱氨酸结石，碱化尿液是首选的治疗方案。但是，除非尿pH被严密地观察测定，否则研究中很难证明是有效的尿液碱化取得了治疗效果。

4. 目前防治尿石症的药物

（1）噻嗪（类）利尿药：

1）作用机制：噻嗪（类）利尿药结合低钠摄入可以减少尿钙的排泄。Yendt的研究证明噻嗪（类）利尿药也可以降低正常尿钙患者的尿钙。有报告称噻嗪（类）利尿药可降低尿草酸和肠道对钙的吸收。使用这种药物后尿钙可降低20%〜30%。同时它还可以减少骨质疏松和降低骨折的风险。

2）文献依据：文献中共有11项关于噻嗪（类）利尿药治疗尿石症的随机对照研究，见表20-1-5。其中8项研究发现噻嗪（类）利尿药的治疗取得了有效的治疗效果，而另外3项研究并没有发现治疗组和对照组结石复发率有区别。随后的相关研究持续的时间都较短，仅为1.0〜1. 6年。这些研究的共同不足之处在于患者样本量小、统计学处理不完善、患者研究退出率较高。这些现象可被“结石的临床效应”理论所解释。

表20-1-5噻嗪（类）利尿药临床治疗效果总结

3）副作用：噻嗪（类）利尿药的治疗存在较多副作用如正常血钙性甲状旁腺功能亢进、高脂血症和痛风。噻嗪（类）利尿药还可能引起疲劳乏力，很少情况下可能导致勃起功能障碍（阳痿）。尤其是在治疗早期，应定期复査患者血钙、血钾、尿酸和血糖。糖耐量的下降可导致糖尿病或加重糖尿病，这种副作用是剂量依赖性的，主要是由于胰腺的胰岛素释放能力下降或外周的葡萄糖利用度下降所导致。噻嗪（类）利尿药引起的钾丢失可导致代谢性碱中毒,应引起注意。同时也应注意低钾引起的其他症状如乏力、易疲劳和感觉异常等。噻嗪（类）利尿药治疗的很少一部分患者会出现严重的低钠血症，这可能与多饮、低钾和充血性心力衰竭有关。另外，还应注意一些变态反应如皮疹、溶血性贫血、血小板减少（症）， 急性胰腺炎，阻塞性黄疸和急性肺水肿。肝硬化患者应慎用噻嗪（类）利尿药。还可加重肾功能损害等。

噻嗪（类）利尿药治疗尿石症的早期研究中应用剂量较大,例如氢氯噻嗪（双氢克尿塞）每天2次。主要的依据是尽量地减少尿中钙的含量。后来证明低剂量每天1次给药的长效噻嗪（类）利尿药具有更好的安全性、耐受性和方便性，且临床效果也较好，因此这种小剂量疗法更受欢迎。

（2）正磷酸盐:

1）作用机制：临床上治疗含钙结石的正磷酸盐分两种：酸性正磷酸盐和中性正磷酸盐。它的作用机制是降低l,25（OH）₂-vitD的合成，从而减少食物中钙的吸收，降低尿钙。另外，骨脱钙也减少。中性正磷酸盐的作用更明显，它既可以降低尿钙，也可以通过增加尿中磷酸的分泌而增加尿枸椽酸。这样使尿中正磷酸盐和枸檬酸的分泌增加，抑制晶体形成能力增加。

2）文献依据:文献中有2项关于正磷酸盐治疗尿石症的双盲对照研究。一项研究中并没有证明治疗组和对照组有差别，而另一项却发现能减少结石的发生率。其他一些缺乏对照的研究表明正磷酸盐治疗有一定的疗效，但这些不同的研究之间的比较则困难，因为使用的剂量、给药方案和治疗时间都不相同。这些研究的另一个问题是受试患者数都较少。由于这个药物的胃肠道副作用和每天3〜4次服药频率使患者对正磷酸盐的顺应性较差。

3）副作用：常见的副作用有腹泻、腹部痛性痉挛、恶心和呕吐等。同时也应注意正磷酸盐对甲状旁腺的不良作用。

（3）磷酸纤维素：

1）作用机制:磷酸纤维素（也包括磷酸纤维素钠）可以和肠道中的钙结合形成复合物而减少钙的吸收，最终使尿钙降低。

2）文献依据:文献中有三项有关磷酸纤维素的研究，有六项有关磷酸纤维素钠的研究。这些研究没有一项设有对照或安慰剂组，其中两项分别为100%和78%（平均89%）的患者没有结石复发。其中一项研究的结石复发率为22%。这些研究中最能反映真实情况的是Hallson和Rose的研究，最好以此作为参考。

3）副作用:腹泻是磷酸纤维素钠的常见副作用。由于磷酸纤维素钠在肠道中和钙、镁等阳离子形成复合物，可导致患者出现高草酸尿和低镁尿。并且其他阳离子的代谢也受到影响。患者对磷酸纤维素钠治疗的顺应性很差，因为每顿饭都要服用,并且在两餐之间还要服用镁制剂。

（4）碱性枸椽酸制剂：

1）作用机制：从肠道中吸收的枸椽酸很少的一部分随尿液排出，大部分进入血液后被代谢。碱性枸椽酸制剂主要是通过增加小管细胞的pH而使尿枸椽酸增加。尿枸椽酸的含量增加可降低草酸钙和磷酸钙的饱和度,同时也可以抑制结石晶体的生长和聚集。另外,枸椽酸制剂也可以降低尿酸的饱和度。因此，枸椽酸制剂可以抑制草酸钙、磷酸钙和尿酸结石的形成。

2）文献依据:文献中有5项关于碱性枸檬酸对含钙结石患者复发率影响的前瞻性研究，一项关于碱性枸椽酸对肾脏碎石排石作用的前瞻性研究。但没有枸椽酸制剂治疗尿酸结石患者的随机性研究。在3年的随访期内，在分别服用枸椽酸钾、枸椽酸钾钠和枸椽酸镁钾的尿石症患者中,分别有72%、31%和87%的患者没有结石复发，而在未服用枸椽酸制剂的对照组中，分别有20%、27%和36%的患者没有结石复发。在这3组枸椽酸制剂治疗的患者中，结石形成频率分别从1. 2降到0. 1、从2. 1降到0. 9、从0. 57降到0.。8.见表20-1- 6。但是这些研究中高达48%的患者退出研究。

3）副作用:枸椽酸制剂治疗的患者中42%的患者出现轻微的副作用，26%的患者出现中度副作用,12%的患者出现严重的副作用（通常为腹泻）。

表20-1-6枸椽酸制剂临床治疗效果总结

（5）镁:

1）作用机制：由于尿中的镁可以和草酸结合,使草酸钙的饱和度降低；镁可以抑制草酸钙晶体的生长；尿中镁的排泄增加可以增加枸椽酸和提高pH，因此镁制剂可以抑制结石的形成。镁还可以直接抑制磷酸钙晶体的生长。

2）文献依据：文献中有2项前瞻性双盲安慰剂对照随机研究。其中1项研究中，30名 患者每天服用650mg氢氧化镁，21名患者每天服用1300mg氢氧化镁，3年后分别有65% 和58%的患者没有结石复发，而安慰剂组有56%的患者没有结石复发。650mg治疗组的结石形成频率由治疗前的71%降到15%，1300mg治疗组的结石形成频率由73%降到17%。由此看出，和安慰剂相比氢氧化镁并没有显著地改善结石的复发率。另一组研究中，枸椽酸镁钾治疗31名患者，87%患者没有结石复发，而安慰剂组只有36%的患者没有结石复发。 结石形成频率由治疗前的57%降低到7%。在这项研究中枸椽酸镁钾明显地降低了草酸钙 结石的3年复发率。

3）副作用：腹泻和腹部不适是主要的副作用，并且为剂量依赖性。使用镁制剂后会使尿钙排泄增加。

（6）别嘌醇：

1）作用机制：别嘌醇减少体内产生尿酸，从而降低尿液中尿酸的排泄。高尿酸尿可以导致尿酸或尿酸钠晶体的形成。这些晶体理论上可以减少草酸钙晶体的异源成核，或通过盐释放机制诱导同源成核。尿酸或胶体尿酸抑制葡萄糖胺聚糖的活性。还有报道称别嘌醇可降低尿中草酸的分泌。因此，别嘌醇是高尿酸尿含钙结石患者的治疗药物。

2）文献依据:Ettinger的一项随机安慰剂对照研究发现75%接受别嘌醇治疗的高尿酸尿草酸钙患者三年无结石复发，而安慰剂组只有45%的患者三年无结石复发。Coe的2项 研究中也证明别嘌醇可以降低高尿酸尿草酸钙患者的结石形成危险性。但这些结论在其他研究中并没有得到证实。

3）副作用:大剂量的别嘌醇可能产生较严重的副作用，但正常剂量或小剂量时它的耐受性较好。对于痛风的患者在别嘌醇治疗早期,当尿酸晶体从组织中脱离和血尿酸浓度低于正常时，可能出现急性痛风性关节炎。也可出现胃肠道反应包括恶心、呕吐和腹泻。此外,周围神经炎和坏死性脉管炎，骨髓抑制等也可能出现，再生障碍性贫血罕见。也有肝毒性和间质肾炎的报道。少部分患者可出现瘙痒的斑丘疹等过敏性皮炎反应。

（7）氨基葡聚糖：

1）作用机制:氨基葡聚糖（GAGs）的主要作用是抑制草酸钙晶体的生长。

2）文献依据:到目前为止,还没有提高尿中氨基葡聚糖的有效办法。有研究称木聚硫钠（sodium pentosan polysulphate,SPP）对尿中晶体的形成有抑制作用，但它的临床价值并没有得到有力的证明。

3）副作用:大剂量的氨基葡聚糖具有毒性反应。

总结

预防含钙结石复发的药物已应用多年了，其中两种药物应引起重视，一种是碱性枸椽酸,另一种是噻嗪（类）利尿药。在10项设计较好的相关研究中（安慰剂对照随机研究），只 有4项研究证明噻嗪（类）利尿药和2项研究证明碱性枸椽酸比安慰剂取得了具有统计学意义的疗效。值得一提的是，这些产生效果的研究中随访时间都没有超过3年.最大的样本量只有82名患者。另外.这两种药物研究中患者的退出率接近50%。由于对尿石症患者的自然病史不能作出预期和药物治疗的低顺应性,对每个复发的结石患者进行常规的药物治疗就显得不合适。

因此,我们建议噻嗪（类）利尿药和碱性枸椽酸应该用于高复发率草酸钙结石患者的预防治疗。目前还没有证据支持这些基于改变尿液代谢因素的治疗方案的有效性。有证据表 明结石体积较大行ESWL治疗的患者或结石位置较难排石（如下盏结石）的患者服用碱性枸椽酸制剂可以增加结石清除率。儿童患者能否长期应用这些药物争议较大，一般认为只用于病情重的患儿。别嘌醇只对于高尿酸尿的草酸钙患者有效。对于低复发危险性患者给予一般的饮食管理即可,除非在尿石症的药物治疗方面有新的发现和进展。